PICO rápido de 2 ensayos clínicos de tratamiento (anti IL-6 y plasma hiperinmune) en pacientes Covid

Esta semana se han publicado los resultados de 2 ensayos clínicos evaluando distintas estrategias de tratamiento en pacientes con Covid-19.

• El primero de ellos con antagonistas de IL-6, realizado en la plataforma REMAP-CAP, puede cambiar la práctica clínica en los pacientes más graves.
• El segundo, con plasma hiperinmune, puede servir de prueba de concepto.

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Los hemos leído y a continuación los resumimos haciendo un PICO. Vamos allá:

1. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19 – Preliminary report 

Este ensayo, de la plataforma REMAP-CAP se acaba de publicar en versión preprint (MedRXiv). Podéis encontrar el protocolo aquí. REMAP-CAP es una plataforma internacional adaptativa para evaluar el tratamiento de la neumonía grave que tiene abiertos varios brazos de aleatorización, uno de ellos de tratamientos inmunomoduladores. En la publicación se analiza el impacto de tocilizumab o sarilumab en neumonía grave por Covid-19 asignados de manera aleatoria (frente al estándar de tratamiento). 

Pacientes

• Se incluyeron 811 pacientes adultos con Covid sospechado o confirmado en las 24 horas tras el ingreso en UCI para recibir soporte respiratorio (Oxigenoterapia de alto flujo, VMNI, VM) o hemodinámico
• Se excluyeron pacientes previamente inmunodeprimidos, moribundos, con hipertransaminasemia (>5 veces valor normal) o trombopenia (< 50.000).
• La edad media fue de 61 años, los pacientes fueron predominantemente varones (72%), de raza blanca (72%) y obesos (IMC medio era de 30.5).
• El valor del APACHE al ingreso era de 12.5
• La PAFI al ingreso fue de 116.
• En cuanto al soporte respiratorio: el 28.8% estaban recibiendo OAF, el 41,5% VMNI y el 29% VM.
• El 18.8% estaban recibiendo soporte hemodinámico.
• No se observaron diferencias significativas en los distintos grupos de tratamiento.

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Intervención

• Tocilizumab (366 pacientes) a una dosis intravenosa de 8 mg/Kg (máximo 800 mg), repetible entre 12 y 24h después o
• Sarilumab (48 pacientes) en dosis única de 400 mg.
• El 92% de los pacientes aleatorizados a tocilizumab recibieron al menos una dosis y el 29% recibió dos dosis.

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Control 

• No había enmascaramiento de la intervención.
• Los 397 pacientes a los que en la aleatorización les correspondió estar en el grupo control recibieron el tratamiento estándar en los centros.
• El uso de corticoides estaba contemplado en ambos grupos (intervención y control), recibiendo esteroides sistémicos un 80% de los paciente.

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Outcomes

• La variable principal fue el número de días en los 21 días que siguieron a la aleatorización que los pacientes no precisaron soporte respiratorio ni hemodinámico.
• Las variables secundarias fueron:

1) mortalidad hospitalaria

2) mortalidad a 90 días

3) días sin soporte respiratorio

4) días sin soporte hemodinámico

5) tiempo hasta alta de UCI

6) tiempo hasta alta hospitalaria

7) Valor en la escala ordinal de la OMS y

8) progresión a VM o muerte. 

 

• El efecto de los corticoides (dosis fija /dosis de shock) fue aditivo al de los anti IL-6.
• La administración de tocilizumab se asoció con 9 eventos adversos graves por 11 en el grupo de control.

 

Este estudio es importante porque los anti IL-6 (fundamentalmente tocilizumab) son el segundo grupo terapéutico que, tras los corticoides sistémicos, han demostrado disminuir la mortalidad por Covid. El descenso de la mortalidad es cuantitativamente importante (descenso relativo del 24%)  Además, lo que es muy importante lograr disminuir de manera no solo significativa sino también clínicamente relevante la necesidad de UCI, lo que lo hace muy interesante y es el motivo por el que el NHS ha recomendado su utilización en sus UCI (ver aquí).

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¿Por qué el ensayo REMAP-CAP ha conseguido demostrar importantes beneficios que otros no han sido capaces de encontrar? Esta es una pregunta retórica, porque no podemos tener certezas sobre el porqué (relación de causalidad). Algunas hipótesis:

• REMAP-CAP es el ensayo con mayor tamaño muestral hasta la fecha (mayor poder estadístico). Aprendizaje: 1) Es necesario apostar por grandes estudios clínicos bien diseñados capaces de reclutar rápidamente el número de pacientes necesarios para poder responder a la pregunta clínica. 2) La ausencia de evidencia no es evidencia de ausencia (especialmente si poder estadístico bajo)
• El evento desenlace (muerte) es más probable que en otros ensayos (más poder estadístico para el tamaño muestral).
• En relación con el punto anterior, el tipo de pacientes es más homogéneo: paciente crítico o semicrítico al que no se le ha dejado evolucionar más de 24 horas en este estado. Probablemente este tipo de pacientes sean los que garanticen una mayor probabilidad de éxito.

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Todo esto queda resumido en este hilo de Twitter

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2. Early High-Titer Plasma Therapy to Prevent Severe Covid-19 in Older Adults

El segundo ensayo clínico, que evalúa la eficacia y seguridad de plasma hiperinmune, se ha publicado en NEJM (ver aquí) y se trata de un pequeño ensayo clínico aleatorizado doble-ciego,realizado en Buenos Aires y financiado por la Fundación Bill y Melinda Gates. 

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Pacientes

• Se incluyeron 160 pacientes de entre 65 y 74 años con comorbilidad o de más de 75 años independientemente de las comorbilidades, con diagnóstico confirmado de infección por SARS-CoV-2
• Tenían todos una forma leve de Covid-19 y menos de 72 horas de evolución de los síntomas.
• El estudio se cerró anticipadamente por falta de reclutamiento.

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Intervención

• Consistió en la administración de 250 ml de plasma hiperinmune con unos títulos de anticuerpos frente a la proteína de la espícula elevados (>1:1000).
• De entre los 479 donantes seleccionaron a los 135 con títulos más elevados (P28), que fueron considerados sueros con alta capacidad de neutralización.

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Control

• El grupo control recibió 250 mL de SSF, también a lo largo de 1-2 horas.
• La aleatorización entre placebo y control se produzco con una ratio de 1:1
• No se observaron diferencias significativas entre las características basales de la población del grupo de intervención y la del grupo de control. 

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Outcomes (resultados)

Variable principal: Progresión a una forma grave de Covid-19 definida como taquipnea (> 30 rpm) o Sat basal de O2 < 93% entre las 12 horas y los 15 días siguientes a la infusión.

• En el grupo de intervención 13/80 (16%) pacientes alcanzaron el endpoint primario frente a 25/80 (31%) en el grupo control. RR 0,53 (IC95 De 0,29 a 0,94; P=0,03).
• La reducción relativa de riesgo fue del 48% y el NNT para evitar un episodio de infección grave fue de 7.

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Los resultados para las variables secundarias (ventilación no invasiva, ingreso en UCI, IOT…) fueron todos más frecuentes en el grupo control aunque no se observaron diferencias estadísticamente significativas (ver Tabla 2). Se encontró además una relación entre la concentración de anticuerpos en el suero del donante y la respuesta (ver Tabla 2).

Interesantemente se observó una relación dosis-respuesta como se ve en las dos figuras siguientes:

• En la primera figura, la concentración de anticuperpos en las primeras 24 horas tras la infusión de plasma fue mayor entre los receptores de plasma que entre los receptores de placebo

• En la segunda figura se observa como los receptores de plasma con concentraciones de anticuerpos por encima de la mediana tienen una mayor probabilidad de no progresar.

• Otra información del ensayo: Los pacientes fueron seguidos clínicamente a diario, en instituciones o a domicilio, según el caso por médicos del estudio. Se obtuvo una muestra de sangre de los receptores a las 24 horas de la infusión para análisis a posteriori de la concentración de anticuerpos y de su capacidad neutralizante frente a SARS-CoV-2. 

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¿Por qué este ensayo ha logrado demostrar beneficio cuando otros ensayos con plasma hiperinmune no lo han hecho? Como en el caso anterior, las respuestas no dejan de ser conjeturas

• Selección de pacientes: se seleccionaron pacientes de alto riesgo (ancianos) y en fases muy precoces de la infección (>72 h) – no graves
• Selección de donantes con altos títulos de anticuerpos frente a la proteína S, o mejor dicho, de “superdonantes”

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El valor del estudio radica en que define unas condiciones de éxito (prueba de concepto). Estos pacientes son difíciles de encontrar / «gestionar» la administración de plasma pero es posible que con los criterios de selección de donantes que este estudio ha definido el beneficio pudiera (hipótesis) extenderse a otros pacientes.

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Si alguien quiere una versión abreviada, aquí está este hilo