Se acaba de publicar el ensayo ACTT-2 (ver aquí la publicación y aquí el material suplementario). ACTT es la saga de ensayos clínicos corporativos del NIH (National Institutes of Health) / NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) para Covid. De nuevo se trata de un ensayo clínico adaptativo en el que los brazos de tratamiento van cambiando conforme se analizan los resultados de la fase anterior:
- ACTT-1: Remdesivir vs placebo. En esta fase, los pacientes que recibieron remdesivir tuvieron una mejor evolución aunque no mostró beneficio de mortalidad. Aquí analizamos los datos de la publicación provisional.
- ACTT-2: El que comentamos hoy. Se evalúa baricitinib en comparación con placebo, ¡con remdesivir, convertido ya en estándar de tratamiento.
- ACTT-3: La secuela del ACTT-2 sigue utilizando remdesivir como estándar de tratamiento y evalúa interferon beta-1-a comparándolo con placebo. Según clinicaltrials.gov ha incluido 969 pacientes y aparentemente ha finalizado el reclutamiento.
- ACTT-4: Compara baricitinib con dexametasona (6 mg/día).
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En esta entrada:
- Describimos en un breve análisis PICO
- Valoraremos algunos aspectos relacionados con el estudio
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1. Análisis PICO
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Pacientes
- Se aleatorizaron 1033 pacientes hospitalizados con Covid-19 confirmado.
- La mediana de días de evolución fue de 8 días en ambos grupos.
- Aproximadamente el 70% tenían una forma moderada de Covid (escala ordinal 4 -sin oxigenoterapia- o 5 -oxigenoterapia pero no ventilación mecánica no invasiva ni oxigenoterapia de alto flujo) y el 30% formas graves o críticas (VMNI, OAF o ventilación mecánica).
- Hubo una mayor representación de hombres (63%) y la proporción de mayores de 65 años fue del 30%.
- La Tabla 1 describe las características globales de la población y compara la del grupo de intervención y la del grupo control.
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Intervención
El fármaco en investigación fue baricitinib, adiministrado por vía oral (o sonda nasogástrica)
- Dosis: 4 mg/día, salvo insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de < 60 ml/min.
- Duración: 14 días o hasta el alta.
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Baricitinib es un inhibidor de las Janus kinasa (JAK) 1 y 2, de administración oral, aprobado para su utilización en artritis reumatoide (más información aquí).
- Inhibe la vía de señalización intracelular de varias citocinas que se suelen elevar en Covid-19 (IL-2, IL-6, IL-10, IFN-gamma y GM-CSF).
- Dificulta la entrada de SARS-CoV-2 en la célula (infectividad) interfiriendo con el funcionamiento de la proeina kinasa 1 (AP2)
- Contribuye a aumentar el recuento linfocitario
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Además, los pacientes recibieron:
- Remdesivir (dosis inicial 200 mg seguida de 100 mg/12h) durante 10 días o hasta el alta.
- Heparina de bajo peso molecular recomendada
- Resto de tratamiento según protocolo local. En ausencia de recomendaciones locales no se permitió uso de inmunomoduladores / corticoides salvo para para indicaciones específicas: asma, edema laríngeo, insuficiencia suprarrenal y SDRA.
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Comparador / Control. Aleatorización
Las pacientes del grupo control recibieron:
- Remdesivir (a las mismas dosis que en el grupo de intervención)
- Placebo (oral) de baricitinib.
- Heparina de bajo peso molecular recomendada
- Resto de tratamiento según protocolo local. En ausencia de recomendaciones locales no se permitió uso de inmunomoduladores / corticoides salvo para para indicaciones específicas: asma, edema laríngeo, insuficiencia suprarrenal y SDRA.
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Outcomes (Resultados)
Variable resultado (endpoint) principal: Tiempo hasta la recuperación, entendida como el primer día que se llega a la categoría 1, 2 y 3. El análisis de la variable resultado principal se hizo estratificando por gravedad en el momento de la aleatorización (categoría 4 y 5 vs 6 y 7).
Variables de eficacia secundarias: El número de variables secundarias es de ¡¡31!! y no vamos a proceder a enumerarlas todas:
- Otra variable secundaria es la mediana de duración de la hospitalización que es igual en ambos grupos: 8 días
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Seguridad
- La incidencia de eventos adversos grado 3-4 fue similar en ambos grupos: 40,6% baricitinib y 46,8% en el grupo de control.
- Aproximadamente 12% de estos eventos adversos 3-4 fueron atribuidos al tratamiento recibido (sin diferencias entre ambos grupos)
- Los eventos adversos grado 3-4 más frecuentes (≥5%) fueron: hiperglucemia, anemia, linfopenia, insuficiencia renal.
- Eventos adversos graves: baricitinib 16% vs control 21% ∆5%; IC95% -9.8% a -0.3%
- Nueva infección: baricitnib 5.9% vs control 11.2; ∆ 5.3%; IC95% -8.7% a -1.9%
- Nueva infección en pacientes que recibieron corticoides 56/223 (25.1%) vs 44/793 (5.5%)
2. Valoración
.Ben
Beneficios de la combinación remdesivir + baricitinib respecto a remdesivir
- Este ensayo aporta evidencia fiable de que los pacientes con Covid-19 que precisan hospitalización y reciben la combinación de remdesivir y baricitinib se recuperan más rápidamente que los que reciben remdesivir (el ACTT-1 demostró que los que recibían remdesivir se recuperaban antes que los que recibían placebo).
- La disminución global del tiempo hasta la recuperación global es de 1 día siendo máxima (8 días) en aquellos pacientes que precisan VMNI o OAF. Este subgrupo de pacientes (VMNI / OAF) probablemente sea el que más se beneficie de baricitinib.
- Existen otros beneficios clínicamente relevantes identificados al analizar las variables secundarias. La evidencia de estos beneficios es menos contundente que para el tiempo de recuperación (variable primaria) porque resultan del análisis de múltiples comparaciones. No obstante, a favor de estos beneficios clínicos relevantes es la consistencia de los resultados favorables a la combinación para la mayoría de ellos. Entre ellos destacamos:
- Disminución de la probabilidad de progresión a ventilación mecánica o muerte RR 0.77
- Disminución de la probabilidad de progresión a VM (∆ -5.2%)
- Disminución de la progresión a necesidad de O2 suplementario en pacientes que no lo precisaban en el momento de la aleatorización (∆ -17.4%)
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- La combinación NO ha demostrado disminuir la mortalidad, si bien, probablemente con una cifra de mortalidad baja en el grupo control el poder estadístico puede haber sido insuficiente.
- La combinación NO parece asociarse a un perfil de toxicidad desfavorable.
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Dudas
- No disminuye el tiempo de hospitalización desde la aleatorización ¿por qué?
- No sabemos cuál sería la eficacia de baricitinib en ausencia de remdesivir.
- No está demostrado pero no descartaría un beneficio de mortalidad en poblaciones con más alta mortalidad. Las poblaciones del ACTT-2 y la del RECOVERY son muy distintas (la mortalidad de ACTT-2 es mucho más baja en todos los subgrupos) por lo que resulta difícil comparar los beneficios demostrados con dexametasona (de mortalidad y especialmente en pacientes más graves) con los de baricitinib. El ACTT-4 ya compara dexametasona con baricitnib, pero de nuevo con remdesivir en ambos brazos.
- Tampoco podemos saber si la combinación con dexametasona puede ser beneficiosa…o perjudicial.
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Seguiremos dándole vueltas al ensayo (probablemente necesite más tiempo de reflexión) y a las reacciones al mismo. Si hay alguna novedad, actualizaremos la entrada.
PROANTIBIOTICOS 
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