El asunto remdesivir

Para salir de la crisis Covid-19 es fundamental encontrar una vacuna y tratamientos eficaces. Mientras disponemos de ellos nos vemos obligados, basándonos en evidencias muy indirectas, a utilizar fármacos y estrategias que pueden acabar siendo demostrados ineficaces o incluso perjudiciales.

 

Por eso el camino más corto y seguro para disponer de ellos es a través de la investigación, tanto básica como clínica. Ahora más que nunca el rigor en la metodología de investigación es fundamental. Inmersos en una pandemia como ésta ese rigor debe hacerse compatible con una práctica clínica en muchas ocasiones en situaciones límite y más allá.

 

En este contexto de crisis y escasez de ensayos clínicos el pasado miércoles se publicaron (o anunciaron) los resultados de 3 ensayos clínicos aleatorizados con remdesivir, un antiviral con potente actividad in vitro frente a SARS-CoV-2 que muestran resultados discordantes:

1. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet. (https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9)
2. Los resultados del análisis preliminar por parte del DSMB del “Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT)”, ensayo clínico promovido por el NIAID/NIH del gobierno USA.
3. Ensayo Simple (Gilead Sciences): 5 vs 10 días de remdesivir.

 

A lo largo de esta entrada analizamos con más detalle estos tres estudios por lo que te recomendamos que la leas hasta el final. Si no tienes tiempo, las conclusiones que se pueden obtener de la lectura de estos tres artículos son:

 

• Remdesivir es el primer fármaco que hasta la fecha parece haber demostrado un beneficio clínico en pacientes hospitalizados con Covid-19 (ACTT) en un ensayo clínico aleatorizado enmascarado.
• El beneficio clínico observado consiste en una recuperación aproximadamente un 30% más rápida que los pacientes que recibieron placebo.
• Remdesivir no ha demostrado disminuir la mortalidad en este grupo de pacientes.
• El beneficio derivado de remdesivir puede ser mayor si se inicia precozmente, antes del día 10 desde el inicio de los síntomas.
• El beneficio de remdesivir es menor que el deseable para afrontar con garantías el tratamiento de pacientes graves con Covid-19 por lo que es necesario continuar investigando otros fármacos solos o en combinación así como las estrategias de utilización (combinación) .
• Si bien los comités de evaluación de seguridad de ensayos clínicos (DSMB) tienen la obligación de velar por la seguridad de los pacientes reclutados, incluyendo como en este caso la no aleatorización de nuevos pacientes a tratamientos subóptimos (ver aquí sobre el DSMB del ACTT), algunas de las afirmaciones que dan por supuesta la eficacia de remdesivir son prematuras y precisan de la presentación de una información más completa para un análisis más detallada.
• La publicación en un mismo día de un ensayo clínico que fue terminado prematuramente por falta de reclutamiento con un 50% de su tamaño muestral que no logra observar diferencias significativas en la variable principal (The Lancet) y posteriormente de dos notas de prensa con resultados preliminares de dos estudios con resultados “positivos” para el fármaco en investigación (Gilead y NIAID) resulta sorprendente y, a pesar de la credibilidad del NIAID y de su director, el Dr. Fauci, ha generado dudas y malestar en la comunidad científica, que se podían haber evitado presentando más información, y especialmente en el foro y formato más adecuados.
• Estas conclusiones son provisionales y están supeditadas a la publicación completa de los dos ensayos cuyos resultados se han anticipado.

Overview of Select Remdesivir Studies (Source: Gilead ) See: http://investors.gilead.com/static-files/af4599eb-4fb8-4cf7-96a1-38caf477e9b4.

Todas estas conclusiones son discutibles. Si estás interesado, sigue leyendo….

 

1. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet. (https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9)

 

El día 29 de abril The Lancet publicó este ensayo clínico realizado en 10 hospitales de Wuhan.

 

• Diseño: Ensayo clínico aleatorizado, enmascarado con placebo (doble ciego) se realizó en 10 hospitales de Wuhan entre el 6 de febrero y el 12 de marzo.
• Pacientes: Adultos (no embarazadas) con infección confirmada por SARS-CoV-2, infiltrados pulmonares documentados y repercusión respiratoria (Sat O2 con aire ambiental <94%) con duración de síntomas ≤12 días.
• Intervención/Control: Se aleatorizó a los pacientes a recibir, con una ratio 2:1, remdesivir durante 10 días o placebo. En ambos brazos estuvo permitido el uso de interferón, LPV/r y corticoides sistémicos.
• Medida del efecto: La variable principal escogida fue el tiempo hasta la mejoría clínicamente significativa, entendida como un descenso de dos puntos en una escala ordinal de 6 puntos o el alta hospitalaria de un paciente vivo. Se estudiaron otras variables secundarias entre las que destacan la mortalidad por cualquier causa a día 28, duración de la ventilación mecánica y diversas variables virológicas. El análisis principal se hizo por intención de tratar.
• Tamaño muestral: El tamaño muestral se calculó en 453 pacientes (302 en el brazo de remdesivir y 151 en el placebo) para poder detectar con un 80% de probabilidad una diferencia igual a superior al 40% de la variable principal, es decir una reducción de 21 a 15 días en el tiempo hasta la mejoría entre el brazo control y remdesivir (Hazard ratio 1.4).
• Reclutamiento: Debido a la evolución de la epidemia en Wuhan (controlada) solo se reclutaron 237 pacientes (158/79), el 52% de los previstos.
• Resultados: Se observó un menor tiempo hasta la mejoría clínicamente significativa en el brazo de remdesivir (21 vs 23) pero esta diferencia no resultó estadísticamente significativo (HR 0.87-1.75) y, sobre todo, fue inferior a la prevista (HR_observado23  vs HR_esperado 1.49. Este beneficio fue mayor (18 vs 23 días) pero tampoco estadísticamente significativo si el tratamiento se inició en los primeros 10 días de los síntomas. No se observaron diferencias estadísticamente significativas ni en mortalidad ni en las variables de eficacia microbiológicas pero en la mayoría de ellas el resultado fue más favorable para remdesivir, y más marcado si inicio de tratamiento en los primeros 10 días desde el inicio de los síntomas.
• Análisis: Este ensayo clínico no ha demostrado que remdesivir aporte beneficio clínico significativo en pacientes con Covid-19 gravemente enfermos. No obstante, con un tamaño muestral de aproximadamente la mitad del previsto y con la tendencia en todas las variables desenlace hacia un mejor resultado de los pacientes que recibieron remdesivir, especialmente si utilizado en los primeros 10 días de síntomas, no se puede rechazar la hipótesis de que remdesivir aporte beneficios clínicamente significativos en pacientes hospitalizados con formas graves de Covid-19. Probablemente, en caso de que existiesen, estos beneficios serían inferiores a los deseables para tratar con éxito esta infección.

2. Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT)

El mismo día que The Lancet publicó el ensayo anterior, el Dr. Fauci, director del NIAID del NIH anunció el análisis preliminar del DSMB del estudio que se puede resumir en esta nota: “Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19”.

• Diseño: Ensayo clínico aleatorizado, enmascarado con placebo (doble ciego) desarrollado en aproximadamente 100 centros a nivel mundial. Es un estudio adaptativo, lo que quiere decir que valorará de forma secuencial varias estrategias/tratamientos. De esta forma el primer tratamiento eficaz se convertiría en el estándar de tratamiento para incluir otra rama de tratamiento a evaluar.
• Pacientes: Adultos (no embarazadas) con infección confirmada por SARS-CoV-2, y algún dato de afectación respiratoria: a) infiltrados pulmonares documentados; b) repercusión respiratoria (Sat O2 con aire ambiental <94%); c) Necesidad de oxígeno suplementario o d) ventilación mecánica
• Intervención/Control: Los pacientes se aleatorizaron a recibir remdesivir durante 10 días o placebo. No se ofrece información sobre el resto de medicación permitida en ambos brazos.
• Medida del efecto: La variable principal escogida fue el tiempo hasta la recuperación, entendida como tiempo hasta cualquiera de las 3 siguientes circunstancias: a) Hospitalización sin necesidad de oxigenoterapia ni manejo hospitalario b) Alta hospitalaria con limitaciones c) Alta hospitalaria sin limitaciones. Incluye además 28 variables secundarias.
• Tamaño muestral: El tamaño muestral inicial es el necesario para alcanzar 400 pacientes recuperados, ya que la variable principal es tiempo hasta la recuperación. En sus estimaciones iniciales calcularon que sería necesario reclutar a 600-800 pacientes para alcanzar 400 recuperaciones).
• Reclutamiento: Entre el 21 de febrero y el 19 de abril (fecha del fin del reclutamiento) se han incluido 1063 pacientes.
• Resultados: La mediana de tiempo hasta la recuperación fue de 11 días en los pacientes que recibieron remdesivir frente a 15 días en los que recibieron placebo (p <0.001). Respecto a la mortalidad, en el brazo control fue del 11.6% y del 8% en el de remdesivir (p=0.059).
• Análisis: El análisis preliminar por el DMSB indica que remdesivir es un fármaco capaz de acelerar aproximadamente un 30% la recuperación de pacientes hospitalizados por Covid-19. Sin embargo no ha demostrado disminuir la mortalidad. El anuncio de los resultados del ACTT ha generado controversia porque:

1. Solo se ha proporcionado una información muy parcial y de una manera atípica (rueda de prensa) sin existir la posibilidad de acceder a otras datos muy relevantes para juzgar el estudio y analizar su significado y validez, como ocurre con el resto de trabajos científicos cuando se publican en revistas científicas.

2. Se ha modificado la variable primaria del estudio bien avanzado el reclutamiento y no se ha ofrecido ninguna explicación

3. Se produce el mismo día que se publica el ensayo clínico de The Lancet con resultados negativos al no demostrar que remdesivir aporte ninguna ventaja clínicamente significativa.

1. Porque Fauci ha sugerido de manera clara que Remdesivir debería considerarse a partir de ahora el “estándar de tratamiento”. Si bien esto puede ser cierto para el ACTT ¿esta afirmación es aplicable a la práctica clínica?

 

3. Ensayo SIMPLE (Gilead Sciences)

El mismo 29 de abril se hicieron públicos los resultados preliminares de un ensayo clínico promovido por la compañía Gilead que compara tratamientos de Remdesivir de 10 días con tratamientos de 5 días (ver aquí la nota de prensa)

• Diseño: Ensayo clínico aleatorizado, no enmascarado.
• Pacientes: Individuos de ≥12 años con infección confirmada por SARS-CoV-2 (PCR en las 96 h previas), hospitalizados, con SatO2 ≤94%.
• Intervención/Control: Los pacientes se aleatorizaron a recibir remdesivir durante 10 días o remdesivir durante 5 días.
• Medida del efecto: Mejoría de la situación clínica el día 14 tras el inicio de tratamiento en una escala ordinal de 7 puntos. De forma secundaria se analizó la frecuencia de eventos adversos graves.
• Tamaño muestral: 600 pacientes
• Reclutamiento: Se desconoce el número de pacientes reclutados a fecha de este análisis.
• Resultados: La odds ratio de mejoría de la situación clínica fue 75 [IC95%: 0.51 – 1.12]
• Análisis: Aparentemente los pacientes con Covid-19 (desconocemos las características) que recibieron remdesivir durante 5 días mostraron una mejoría a los 14 días similar a la de aquellos que recibieron 10 días. No obstante se desconoce el poder del estudio para identificar diferencias si existiesen entre ambas ramas. Tampoco permite conocer la eficacia de remdesivir en el tratamiento de estos pacientes debido a que no tiene grupo control.

Para finalizar el resumen de los estudios con remdesivir en pacientes Covid-19 elaborado por Gilead (Fuente: presentación de Gilead a inversores)