Remdesivir: bastante ruido para alguna nuez. Solidarity, metanálisis y reacciones varias.

Esta semana se han publicado los primeros resultados del ensayo Solidarity.  Decimos los primeros porque el ensayo clínico continua su curso y sigue incluyendo pacientes pendiente de la apertura de nuevos brazos (Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 — Interim WHO Solidarity Trial Results. NEJM).  Curiosamente el artículo incluye además un metaanálisis de todos los ensayos clínicos con remdesivir. Los resultados de Solidarity, negativos (no muestran beneficio para ninguno de los fármacos estudiados) son importantes porque afectan a remdesivir, que actualmente se emplea en el tratamiento de pacientes con Covid-19.

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Solidarity es un ensayo clínico aleatorizado, no enmascarado, pragmático (compatible con la práctica clínica) y adaptativo (los fármacos en investigación cambian en cuanto se identifica la presencia o ausencia de efecto), que está promovido por la OMS que a continuación:

1. Describimos en un breve análisis PICO centrándolo en remdesivir.
2. Continuaremos con el metanálisis al final de la publicación de Solidarity
3. Recopilaremos las reacciones a los resultados del ensayo y al resto de la evidencia disponible
4. Presentaré mi opinión personal

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1. Análisis PICO del ensayo SOLIDARITY

Pacientes

• El  artículo incluye datos de 11,330 pacientes hospitalizados por Covid-19 (no especifica ni cómo ni en cuántos se confirmó el diagnóstico) en 30 países.
• La mayoría de ellos precisaban alguna forma de soporte respiratorio no invasivo (63%) y el 8% estaban recibiendo ventilación mecánica en el momento de la inclusión.
• Hubo una mayor representación de hombres (62%) y la proporción de mayores de 70 años fue del 19%.
• Interesa que las poblaciones que reciben un fármaco en investigación y su control aleatorio estén equilibradas para aquellas variables diferentes al fármaco en investigación que podrían influir en la variable resultado principal (spoiler: mortalidad).  En el caso de los pacientes que recibieron remdesivir algunas variables relevantes fueron numéricamente más elevadas que para sus controles. Por ejemplo la proporción de pacientes > 70 años fue de 18,2% mientras que en el control fue 17.3%, la proporción de pacientes en ventilación mecánica fue del 9,3% para los pacientes asignados a remdesivir y 8,6% en los que recibieron el control. Por el contrario otras de estas variables fueron más frecuentes en el grupo control, como es el caso del sexo masculino (62,2% vs 63,7%) o haber sido reclutado en un centro de Latinoamérica (17,3% vs 19%). En cualquier caso, la magnitud de las diferencias no parece muy determinante. ..

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Intervención

• Los fármacos en investigación fueron remdesivir (10 días), hidroxicloroquina (10 d), lopinavir/ritonavir -LPV/r- (14 d) o interferon β1a, iv o sc, (3 dosis a lo largo de 6 d) con o sin LPV/r.
• El mayor número de pacientes recibieron Remdesivir -2750- porque un análisis preliminar mostró futilidad en los brazos de hidroxicloroquina, LPV/r e interferon y estos brazos fueron cerrándose entre julio y septiembre.

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Comparador / Control. Aleatorización

• Los pacientes fueron aleatorizados a recibir, sin enmascaramiento, alguno de los fármacos de estudio o el estándar de tratamiento de cada uno de los centros.
• La aleatorización entre cada fármaco y su control fue de 1:1 intentando respetar esta ratio en cada centro.
• Debido a las circunstancias de la pandemia, los fármacos a  aleatorizar cuando un paciente era incluido dependían de su disponibilidad en el centro en el momento de la aleatorización. Por este motivo las comparaciones se establecen entre cada fármaco y los controles resultantes de las aleatorizaciones cuando ese fármaco estaba disponible. Por este motivo, el número de pacientes en control de tratamiento de remdesivir fue el más alto -2725-).

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Outcomes (Resultados)

• La variable resultado (endpoint) principal elegida fue la mortalidad intrahospitalaria analizada por intención de tratar.
• Las variables secundarias, inicio de ventilación mecánica o duración de la hospitalización.
• Las mortalidad hospitalaria y la proporción de pacientes que inician ventilación mecánica son clínicamente relevantes y además perfectamente evaluables con el diseño del estudio, sin interferencias (head count).
• La duración de la hospitalización, al tratarse de un ensayo no enmascarado, aunque no impuesta, está condicionada por la asignación al tratamiento.
• Remdesivir (301/2743; 10,97%) NO demostró disminuir la mortalidad respecto a su control (303/2708; 11,02%), con un hazard ratio de 0.95 (IC95 0.81-1.11).
• Tampoco mostró una disminución de la probabilidad de precisar ventilación mecánica.(295/2489 -11,9%- vs 284/2475 -11,5%-;)
• El análisis por subgrupos (uso concomitante de esteroides y necesidad de soporte ventilatorio invasivo en el momento de la aleatorización) no modificó de forma estadísticamente sustancial los resultados de forma estadística (no se identificaron diferencias entre grupo control o intervención) pero mientras que en los que estaban en ventilación mecánica en el momento de la aleatorización la mortalidad fue numéricamente más alta entre los que recibieron remdesivir (43% vs 37,8%; HR 1.20 IC95 0.89-1.64), en el caso de los que no estaban sometidos a ventilación mecánica ocurrió al contrario (9,4% vs 10.6%; HR 0,86 IC95 0,72-1,04)

.Somos conscientes de que se puede profundizar mucho más en el análisis metodológico de esta publicación pero creemos que un análisis PICO puede dar una idea bastante aproximada del ensayo. Además hay más temas.

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2. Metanálisis de ensayos clínicos con remdesivir

Hay cuatro ensayos clínicos aleatorizados que comparan remdesivir con un control consistente en el estándar de tratamiento. Tres de ellos no tienen enmascaramiento y uno, el ACTT-1, es doble ciego. ACTT-1 es el segundo estudio con más pacientes incluidos tras Solidarity.

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En el metanálisis que acompaña los resultados del ensayo Solidarity se observa una disminución  de la mortalidad en los pacientes aleatorizados a remdesivir pero esta diferencia podría deberse al azar con una probabilidad algo superior al 5% (HR 0,91; IC 95 0,79-1,05). Es decir es una diferencia no significativa desde el punto de vista estadístico. Ocurre lo mismo cuando se analiza que ocurre con los pacientes que no estaban sometidos a ventilación mecánica en el momento de la aleatorización: HR 0,8; IC95 0,63-1,01).

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3. Reacciones a la publicación de los resultados de Solidarity

He seleccionado estas 4:

• WHO recommends against the use of remdesivir in COVID-19 patients (20-Nov-2020). Los resultados de remdesivir llevan a la OMS a recomendar (condicionalmente) no utilizar remdesivir en pacientes con Covid-19 en sus guías clínicas. Sin embargo, a fecha de hoy (6 de diciembre) el ensayo Solidarity mantiene abierto el brazo de remdesivir (y, lógicamente, de control).
• A Large, Simple Trial Leading to Complex Questions (NEJM). En este editorial se contextualizan los resultados de Solidarity teniendo en cuenta el marco del estudio. Se reconocen sus virtudes (rapidez, agilidad, pragnatismo, representatividad geográfica) pero también sus limitaciones: la heterogeneidad de la población de pacientes incluidos y de entornos sanitarios y la falta de enmascaramiento. Si bien Solidarity deja claro que no es esperable un beneficio de mortalidad relevante con este fármaco no permite descartar otros beneficios que, en cualquier caso serían menos trascendentes.
• FDA Approval of Remdesivir — A Step in the Right Direction (NEJM). En éste, los editorialistas, pertenecientes a la FDA son menos críticos con remdesivir y argumentan la decisión del regulador estadounidense de aprobar su uso, señalando también las dudas que en este momento existen.
• Caring for Hospitalized Patients with Covid-19 (NEJM). En esta audioentrevista con Eric Rubin (Editor-in-Chief de NEJM) y Lindsey Baden (Deputy Editor) se discute sobre los resultados de Solidarity y sus implicaciones. La mejor parte son los últimos 3 minutos (desde el 15′:00») en los que Rubin y Lindsey son preguntados por los cambios en el manejo de los pacientes Covid-19 desde primavera. Rubin afirma que su manejo ha cambiado mucho (han dejado de usar/recomendar hidroxicloroquina y tocilizumab y ha introducido el uso de esteroides como uno de los núcleos del tratamiento) y que  la principal lección que ha aprendido es humildad («mientras no se tienen datos/evidencias las decisiones se basan en suposiciones»).

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4. Opinión personal

Aquí va mi opinión personal (JR Paño) sobre remdesivir en pacientes con Covid-19 a través de 3 preguntas que la resumen. Como todo en esta pandemia estoy dispuesto / preparado a cambiar de opinión si con la información disponible o con la que se genere próximamente, esto es necesario :

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¿Tiene remdesivir algún efecto beneficioso en pacientes hospitalizados con Covid-19?

• Un ensayo clínico aleatorizado doble ciego (el mayor grado de evidencia posible) ha encontrado beneficios derivados del uso de remdesivir en pacientes hospitalizados con Covid-19. El beneficio demostrado / observado consiste en acelerar la recuperación clínica, acortando la duración de la hospitalización, especialmente en aquellos que precisan oxigenoterapia suplementaria pero no soporte ventilatorio invasivo.

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¿Ha demostrado remdesivir mejorar la mortalidad o disminuir la probabilidad de intubación? ¿Es esto incompatible con la respuesta anterior?

• No. Remdesivir no ha demostrado mejorar la supervivencia en pacientes con Covid hospitalizados ni tampoco la probabilidad de necesitar soporte ventilatorio invasivo.
• Que no haya demostrado mortalidad no quiere decir que no pueda tenerla, especialmente en el subgrupo de pacientes no críticamente enfermos. En cualquier caso, si existiese, algo no probado) ese beneficio de mortalidad sería pequeño.

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¿Hay indicación de utilizar remdesivir en algunos pacientes con Covid-19?

• Sí, especialmente aquellos pacientes con neumonía y repercusión respiratoria (precisan oxigenoterapia suplementaria) pero no están en ventilación mecánica. Está claro que remdesivir no es un «game changer» en el tratamiento de pacientes con Covid-19, pero en este subgrupo de pacientes es esperable algún beneficio clínico.
• Es plausible que en los pacientes inmunodeprimidos o en los que exista alguna evidencia de daño citopático directo el beneficio sea mayor.
• Quizás también el valor de remdesivir pueda aumentar como parte de combinaciones de tratamiento (como ocurre en otras infecciones causadas por virus), pero eso es algo que todavía tiene que ser demostrado (ACTT-4 comparará remdesivir + dexametasona con remdesivir + baricitinib).
• Habrá que monitorizar también la resistencia a remdesivir, algo que podría hacerle perder valor.
• No obstante, probablemente remdesivir no vale lo que cuesta, por lo menos al precio al que se anunció su venta ($2,500/tratamiento). En una situación de pandemia y crisis económica asociado debemos obtener el máximo valor de cada euro gastado.