Se acaba de publicar en NEJM el ensayo EMPACTA (ver aquí la publicación, aquí el material suplementario y aquí el protocolo completo). EMPACTA es un ensayo clínico aleatorizado doble ciego promovido por Genentech cuyo objetivo es evaluar el papel de tocilizumab en pacientes con neumonía por Covid. La «MP» del acrónimo viene de minority patients y es que se intentó priorizar el reclutamiento de pacientes de minorías étnicas, respecto a los grupos étnicos habitualmente más representados en los ensayos clínicos (p. ej. población blanca caucásica no latina).
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En esta entrada:
- Describimos en un breve análisis PICO
- Valoraremos algunos aspectos relacionados con el estudio
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1. Análisis PICO
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Pacientes
- Se aleatorizaron 388 pacientes (389 en el abstract) hospitalizados con neumonía y Covid-19 confirmado por PCR con saturación basal de <94% y que no estaban recibiendo ventilación mecánica. De ellos, 377 recibieron al menos una dosis del tratamiento asignado.
- Criterios de exclusión: a) Pacientes con expectativa de vida <24h, b) tuberculosis activa, c) una coinfección de cualquier tipo excepto infección VIH bien controlada, d) uso basal de CPAP y e) cualquier otra comorbilidad que a juicio del investigador comprometiera la seguridad del paciente por participar.
- Distribución étnica / geográfica: Se trata de un ensayo multicéntrico / multinacional (USA -80% de pacientes-, Perú, Brasil, Kenia, Sudáfrica).
- Gravedad en el momento de la aleatorización:
– El 90% precisaban oxigenoterapia suplementaria.
– El 26% necesitaban BIPAP u oxigenoterapia de alto flujo.
- Tiempo desde inicio de síntomas: 8 días en ambos grupos
- Equilibrio para las principales variables entre ambos grupos: La obesidad (IMC >30) es una variable que se relaciona con un peor pronóstico. Había más obesos en el brazo control que en el de tocilizumab (29.9% vs 21.6%). Por lo demás no se identifican otros desequilibrios importantes entre los dos grupos (Tabla 1)
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Intervención
- Razón de aleatorización intervención: placebo: 2 (tocilizumab): 1 (placebo).
- Fármaco en estudio tocilizumab, adiministrado por vía intravenosa:
– Dosis: 8 mg/Kg (máximo 800 mg). Máximo 2 dosis en 24h. La segunda dosis se administraría sólo ante falta de respuesta o empeoramiento en las primeras 8-24h tras la administración de la primera dosis.
- Además, los pacientes podían recibir el estándar de tratamiento del centro incluyendo:
– Antivirales
– Corticoides (pero a dosis inferiores a 1 mg/Kg de metilprednisolona)
– Tratamiento de soporte
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Comparador / Control
Las pacientes del grupo control recibieron:
- Placebo
- Las mismas opciones de estándar de tratamiento del centro que en el grupo de intervención
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Outcomes (Resultados)
Variable resultado (endpoint) principal: Número de pacientes que precisaron ventilación mecánica (incluyendo ECMO) o murieron en los primeros 28 días. Se programaron varios análisis por subgrupos: edad, gravedad, grupo étnico, localización geográfica, uso de corticoides, antivirales y número de dosis de placebo y de antivirales.
Variables de eficacia secundarias: Resumimos a continuación las variables de eficacia secundarias más significativas:
- Mortalidad a 28 días
- Tiempo hasta fracaso clínico (muerte, ventilación mecánica o ingreso en UCI)
- Tiempo hasta mejoría clínica (subida de dos categorías en la escala ordinal o llegar a categoría 1)
- Tiempo hasta alta o hasta alta posible (paciente afebril, eupnenico con aire ambiental u oxigenoterapia a ≤2 lpm)
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.Seguridad
- No hubo diferencias significativas en la frecuencia de eventos adversos entre ambos grupos.
2. Valoración
.Ben
Eficacia de tocilizumab en pacientes con neumonía por Covid-19 que precisan oxigenoterapia
- La variable principal elegida para evaluar la eficacia, que es relevante clínicamente (necesidad de VM o muerte a 28 días) y que ha condicionado el diseño del estudio es favorable a tocilizumab. Además de ser una diferencia estadísticamente significativa, la magnitud de la diferencia es considerable.
- La diferencia entre ambos grupos parece a expensas de un aumento de la necesidad de ventilación mecánica en el grupo control (8% vs 12,5%. FigS7)
- Sin embargo, los pacientes que progresan y necesitan ventilación mecánica en el brazo de tocilizumab tienen una letalidad más elevada que los que acaban necesitando en el brazo de control (85% vs 19%). ¿Selecciona tocilizumab pacientes con VM evitable? ¿Es un fármaco beneficioso en un subgrupo de pacientes pero perjudicial en otros?
- Este beneficio en cuanto a la disminución del riesgo de VM/muerte se observa también en el metaanálisis de Tleyjeh et al en CMI (ver aquí)
- Respecto a otros fármacos que se usan en Covid-19.
– Dexametasona (corticoides sistémicos): Ha demostrado disminuir mortalidad (el único fármaco) en varios ensayos clínicos siendo el beneficio más alto a más mortalidad en la población estudiada. Un % importante de pacientes en EMPACTA recibieron esteroides sistémicos y esto no parece haber influido negativamente en la variable principal (análisis por subgrupos).
– Remdesivir (ver aquí) no ha demostrado disminuir la mortalidad pero los estimados puntuales en el grupo de pacientes con oxigenoterapia son favorables y el intervalo de confianza está muy cerca del límite lo que no permite descartar beneficio de mortalidad en esos pacientes.
- No se han identificado otros beneficios en cuanto a tiempo hasta el alta o hasta la mejoría. Hubiera sido interesante ver si el número de días de UCI / VM, un recurso muy limitado en pandemia, disminuyó en el brazo de tocilizumab.
- No parece haber problemas de seguridad con el uso de tocilizumab respecto a los pacientes que no recibieron este fármaco en ensayos clínicos.
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¿Qué papel deja este ensayo (y el resto) para el uso de tocilizumab en pacientes con Covid-19 grave?
PROANTIBIOTICOS 