Resumen del ensayo clínico aleatorizado RECOVERY con plasma hiperinmune en pacientes con infección por SARS-CoV-2 que requieren hospitalización


Esta semana se ha publicado el preprint (Convalescent plasma in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial) del ensayo clínico adaptativo, aleatorizado, no enmascarado RECOVERY coordinado de la Universidad de Oxford con la información correspondiente a la utilización de plasma hiperimune de pacientes convalecientes.

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El ensayo RECOVERY ha sido una de las principales fuentes de conocimiento durante esta pandemia y sus publicaciones no revisadas por terceros (preprints) hasta la fecha han tenido una alta calidad. Incluye además un análisis conjunto (metanálisis) de todos los ensayos de plasma. Por eso, a continuación resumimos el artículo mediante un rápido análisis PICO:

Pacientes

  • Se aleatorizaron individuos hospitalizados con infección por SARS-CoV-2 (sospecha clínica o confirmada microbiológicamente), de cualquier edad si no existía contraindicación para recibir plasma hiperinmune. En el 96% de los casos la infección había sido confirmada mediante RT-PCR de SARS-CoV-2
  • Se reclutaron un total de 16,287 pacientes de los que 13.127 (81%) fueron considerados aleatorizables (p. ej. por disponibilidad de plasma en el centro): 5.795 fueron asignados a plasma, 5763 al grupo control y 1.569 a recibir una combinación de anticuerpos monoclonales (REGN-CoV2), no inclyéndose este último grupo en esta publicación (está pendiente de análisis).
  • La edad media fue de 63,5 años y la mediana de días desde el inicio de los síntomas hasta la aleatorización fue de 9. El 5% (617) de los pacientes estaban recibiendo ventilación mecánica y el 8% (897) no precisaban oxigenoterapia en el momento de la aleatorización. En el momento de la aleatorización, el 62% de los pacientes tenían IgG positiva frente a SARS-CoV-2.

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Intervención

  • Administración de 2 unidades (275 mL cada una) de plasma hiperinmune de donante convaleciente.
  • Solo se administraron para transfusión aquellas unidades en las que se había comprobado que existía una cantidad elevada de anticuerpos contra la proteína S (índice >6.0 por el ELISA EUROIMMUN IgG).
  • El 81% de los pacientes asignados al plasma recibieron 2 unidades, el 12% recibieron 1 unidad y el 8% no recibió ninguna unidad. 

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Control

  • Los pacientes no aleatorizados a plasma podían recibir el estándar de tratamiento del centro.
  • No se observaron diferencias en el uso de remdesivir y esteroides entre brazo de plasma y control (el 92% de los pacientes aleatorizados estaban recibiendo esteroides en el momento de la aleatorización).
  • Los antagonistas de IL-6 se utilizaron con más frecuencia en el brazo de control (10%) que en el de plasma (8%).

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Outcomes

  • Las variables desenlaces se midieron a los 28 días de la aleatorización.
  • La variable principal fue la mortalidad por cualquier causa.
  • De forma secundaria se evaluaron: 1) tiempo hasta el alta hospitalaria, 2) necesidad de ventilación mecánica tras la aleatorización. También se evaluó la 3) seguridad a través de los eventos adversos relacionados con la tranfusión a las 72 horas de la aleatorización.
  • Se realizó un análisis pre-especificado en 7 subgrupos:edad, sexo, raza, nivel de soporte respiratorio en el momento de la aleatorización, días desde el inicio de los síntomas, uso concomitante de esteroides y presencia de anticuerpos frente a SARS-CoV-2 en el receptor.
  • La mortalidad a 28 días fue del 24% en ambos brazos (RR 1; IC95% 0,97 a 1,03). La mortalidad fue más alta entre pacientes seronegativos en el momento de la aleatorización que entre pacientes seropositivos, pero no se observaron diferencias entre los pacientes que recibieron plasma o no lo recibieron (32% -plasma- vs 34%; RR 0,94; IC95% 0,84 a 1,06).
Curva de Kaplan-Meier de mortalidad. Se ha desagregado en función del seroestatus de los pacientes. Llama la atención la mayor mortalidad en ambos grupos en pacientes con IgG negativa en el momento de la aleatorización. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el plasma y el control ni en pacientes seropositivos ni seronegativos. Sin embargo hubo datos indirectos de un posible beneficio en pacientes seronegativos que recibieron plasma para el tiempo hasta el alta hospitalaria y la probabilidad de ventilación mecánica o muerte.
  • El tiempo hasta el alta hospitalaria fue de 11 días en ambos grupos y la probabilidad de ser dado de alta vivo también fue similar en ambos grupos (66% vs 67%; RR 0,98; IC95% 0,94 a 1,03).
  • La necesidad de ventilación mecánica o muerte fue similar en ambos grupos de tratamiento (28% vs 29%; RR 0,99; IC95% 0,93 a 1,05).
  • Para estas dos últimas variables, se observó una cierta heterogeneidad a favor del uso de plasma en pacientes seronegativos en el momento de la aleatorización. Hubo 13 reacciones transfusionales graves entre los receptores de plasma.

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En la siguiente tabla se resume el análisis por subgrupos:

Finalmente los autores analizan conjuntamente los datos disponibles de todos los ensayos clínicos que quedan resumidos en la siguiente tabla:

En conclusión, en el ensayo clínico con más pacientes aleatorizados no se ha observado beneficio clínico con el uso de plasma hiperinmune en pacientes con infección  por SARS-CoV-2 que requieren hospitalización. El ensayo clínico tiene un diseño robusto y la intervención ha sido bien planteada (selección de suero con alta probabilidad de ser hiperinmune) lo que contribuye a dar valor a los resultados de este estudio que hacen que el plasma hiperinmune no deba ser considerado como una estrategia de tratamiento eficaz en estos pacientes. No obstante, no descarta totalmente que pueda aportar algún beneficio en la población sin IgG frente a SARS-CoV-2 en el momento del ingreso o en pacientes con determinados tipos de inmunosupresión.

4 comentarios sobre “Resumen del ensayo clínico aleatorizado RECOVERY con plasma hiperinmune en pacientes con infección por SARS-CoV-2 que requieren hospitalización

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  1. Estos resultados inducen a pensar que existe algo más importante que los niveles de anticuerpos, en la respuesta inmune celular, que no conocemos aun. La clave debe estar en un factor a nivel de la inmunidad celular (macrófago, NK, Tcitotox, Toll-like R) que impida que el virus entre o si entra cause un daño limitado.
    Esperemos los resultados de los ensayos con factores estimulantes granulocitos-macrófagos y otros estudios experimentales sobre inmunopatología del Covid19

    1. Muchas gracias, Juancho. Nos llama mucho la atención la diferencia de mortalidad tan importante entre los pacientes seronegativos y los pacientes seropositivos en el momento de la aleatorización. Probablemente si lo limitáramos más a aquellos con más de 7 días de evolución, la diferencia sería todavía mayor.

  2. Desafortunadamente, este ensayo es un jarro de agua fría para las expectativas generadas con el plasma. Estamos a punto de saber el resultado del ensayo español Conplas-19 (Dra. Avendaño) una vez que se reinició en el verano de 2020. El número de pacientes incluidos en el Recovery es tan grande que parece difícil que haya cambios sobre lo que en él se dice

    Dos beneficios
    1. Vamos conociendo mejor la patogenia del virus y trataremos mejor a los pacientes
    2. Dejaremos de someter a los pacientes a un tratamiento no exento de riesgo (por mucho control que se haga en el laboratorio) y seguiremos avanzando estudiando nuevas dianas

    1. Muchas gracias, Antonio. Sabemos el gran esfuerzo que habéis hecho en el Hospital Puerta de Hierro en este campo con el ensayo ConPlas. De hecho se cita vuestro preprint preliminar con los datos de antes del verano.

      ¿Qué piensas de la diferencia de mortalidad tan importante entre pacientes seronegativos y seropositivos en el momento de la aleatorización?. Nos gustaría comparar la mortalidad (y las otras variables secundarias) con plasma vs control en el subgrupo de pacientes con >7 días de evolución seronegativos

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