¿Secuenciar genomas para trazar brotes hospitalarios?


Jesús Mingorance

    Investigadores del NIH ha publicado en agosto un interesante artículo describiendo el trazado mediante secuenciación genómica de un brote nosocomial por Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasa KPC en el hospital de dicha institución.

La secuenciación genómica, o secuenciación de genomas completos, es la revolución tecnológica del momento. Nacida en la última década, se está desarrollando y ramificando rápidamente a medida que los precios bajan, los métodos y equipos se simplifican y los tiempos se acortan, y probablemente va a tener un impacto mucho mayor del que tuvo en su momento la secuenciación de genes, tanto sobre las ciencias básicas como sobre las aplicadas. Un ejemplo es la aplicación de la secuenciación de genomas completos a la caracterización de brotes de infección en instituciones sanitarias, que se ha utilizado ya con diversos microorganismos patógenos, entre ellos Acinetobacter baumannii , SARM y más recientemente con Klebsiella pneumoniae productora de KPC.

¿Qué aporta la secuenciación completa del genoma de microorganismos al control de brotes hospitalarios?

La secuenciación genómica proporciona la secuencia completa del genoma del microorganismo, incluyendo tanto el cromosoma como los plásmidos. Es por lo tanto el método de tipificación definitivo, si dos microorganismos tienen exactamente la misma secuencia de ADN en el cromosoma y en los plásmidos, entonces, por definición, pertenecen al mismo clon, y no hay ningún método que pueda diferenciarlos. Y tomándolo por el lado opuesto, una diferencia de un nucleótido en los varios millones que forman los genomas bacterianos es la diferencia genética mínima posible, y es un carácter hereditario que puede permitir identificar un linaje y su evolución. Dicho de otra forma, la tipificación de microorganismos basada en las secuencias genómicas proporciona la máxima resolución posible. (En la práctica es algo menos porque aunque se puede obtener con relativa facilidad más del 99% del genoma, hoy por hoy obtener el 100% de la secuencia correctamente ordenada encarece y complica mucho la secuenciación).

Pongamos un ejemplo para tratar de entender cómo la secuenciación genética puede ayudar a entender la dinámica del brote. Se plantea un escenario consistente en tres pacientes infectados por un determinado microorganismo, en el curso de un período de tiempo X. Los tres pacientes han estado ingresados en diferentes plantas del mismo hospital (Figura 1) y por las técnicas habituales los microorganismos son considerados pertenecientes al mismo clon.

Figura 1. Escenario. Los pacientes a, b y c han estado ingresados en el Hospital X. La barra representa la duración del ingreso. Las flechas rojas indican el momento en que se detectó la presencia del microorganismo problema

Establecer la relación entre los tres casos es importante para entender los mecanismos de transmisión y poder así actuar sobre ellos. Algunas veces la relación epidemiológica entre los casos es obvia. Sin embargo, en muchas ocasiones, cuando el número de casos es elevado o cuando los vínculos epidemiológicos no son claros es difícil establecer la relación existente con garantías. Entre otras cosas, hay que tener en cuenta que prácticamente nunca llegamos a conocer el momento exacto de colonización de los pacientes, motivo por el que un caso detectado en determinado momento puede haberse colonizado antes que un caso detectado anteriormente. En el caso del escenario planteado los vínculos epidemiológicos entre los tres casos serían los indicados en la Figura 2A. En la Figura 2B se indican los vínculos genéticos detectados mediante secuenciación (mediante técnicas habituales los tres aislados eran idénticos). Al ser b y c idénticos está claro que ha habido transmisión entre ambos. La suma de ambos datos indica la ruta más probable (Figura 2 C). Sin embargo no hay que olvidar que las situaciones reales son mucho más complejas y por tanto cuanto mayor sea la resolución de los datos más valor tendrán (siempre que se consigan costes, tiempos de ejcución y cargas de trabajo razonables).

Figura 2. Vínculos. 2A Vínculos epidemiológicos. 2B Vínculos genéticos. 2C Síntesis

La mayor parte de los trabajos publicados hasta ahora no han resuelto ningún brote, ni lo han pretendido, a pesar del entusiasmo de algunos autores (duramente reprendido aquí). Se trata de trabajos de investigación que exploran las posibilidades de la técnica. Pero los resultados son más que prometedores. Por ejemplo, en el caso del brote de K. pneumoniae productora de KPC en el NIH Clinical Center, éste se dió en unas circunstancias excepcionales, que deben ser el sueño de todo epidemiólogo hospitalario, y sin embargo, el trazado epidemiológico por sí solo no permitía inferir una ruta de transmisiones completaTampoco lo permitía el trazado genético solo, aunque aportaba información relevante nueva (como por ejemplo que no hubo uno, sino tres eventos de transmisión independientes desde la paciente índice a otros pacientes). Lógicamente, la imagen más precisa de las rutas de transmisión se obtuvo sumando los datos epidemiológicos y los genéticos genéticos (esta síntesis puede encontrarse en el artículo original, fig. 3, y los trazados epidemiológico y genético en el material suplementario, fig. S4 y S5).

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Si las tecnologías de secuenciación genómica siguen avanzando al ritmo actual es de esperar que en pocos años ésta sea la técnica de referencia en tipificación de patógenos, y que pueda proporcionar por fin datos en tiempo real que sean útiles para ayudar en el control de la infección.

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Jesús Mingorance (1) es biólogo molecular, investigador de  director del Grupo de Investigación de Microbiología Molecular en el Instituto de Investigaciones Sanitarias del Hospital Universitario La Paz IDIPAZ en Madrid.

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