Administración de b-lactámicos en perfusión continua/infusión prolongada

Por Cristina Rueda (Servicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario La Paz. Madrid)

• Introducción
• Fundamento
• Estabilidad de los betalactámicos
• ¿La administración de antibióticos betalactámicos en perfusión extendida/continua se traduce en beneficio clínico?
• ¿Qué pacientes se benefician más?
• ¿Cómo dosificar los b-lactámicos en perfusión continua/extendida?
• Referencias

 

Introducción

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La administración contínua o en perfusión extendida de los antibióticos betalactámicos es una “solución” cuyo objetivo es alcanzar los objetivos PK/PD  de eficacia en un mayor número de pacientes que reciben tratamiento antimicrobiano con el objetivo primario de mejorar la eficacia clínica de dichos tratamientos. A continuación revisamos el fundamento de esta estrategia terapéutica, las evidencias clínicas disponibles acerca de la eficacia de este tipo de administración y los pacientes que más se benefician así como consejos prácticos sobre cómo dosificar los betalactámicos más utilizados.

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Antes de continuar, queremos recordar algunos conceptos:

• Administración intermitente: es la forma convencional de administración de betalactámicos y consiste en su administración rápida en períodos de aproximadamente 30 minutos.
• Administración en perfusión extendida: consiste en administrar cada dosis en períodos de entre 3 y 4 horas
• Administración en perfusión continua: administración de la dosis diaria del betalactámico de forma continua a lo largo de las 24 horas del día a un ritmo de perfusión constante.

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La dosis inicial en regímenes de perfusión extendida/continua debe administrarse rápidamente, de forma equivalente a lo que se hace en los regímenes de administración intermitente (30 minutos) dado que se trata de una «dosis de carga”.

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Fundamento

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Los antibióticos betalactámicos presentan un perfil farmacodinámico dependiente del tiempo. Esto significa que a medida que se incrementa la concentración de antibiótico se produce un aumento de su actividad bactericida, hasta llegar a un determinado valor de concentración, en el que se consigue la máxima actividad bactericida que se mantendrá constante en el tiempo a pesar de aumentar la concentración de antibiótico.

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Según los diferentes estudios realizados in vitro, el valor de concentración a la que se alcanza la mayor actividad bactericida es cuatro veces la concentración mínima inhibitoria (CMI) del microorganismo. Por lo tanto, concentraciones séricas elevadas de antibiótico no son necesarias para conseguir la máxima actividad bactericida de los betalactámicos.

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Los estudios con simulaciones de Montecarlo, método no determinista o estadístico numérico que permite la realización de cálculos matemáticos complejos, utilizan datos de farmacocinética poblacional para predecir el comportamiento del fármaco en el organismo[2,9]. Así, debido a su perfil tiempo dependiente, su corta vida media y su escaso efecto postantibiótico (tiempo que tarda en restablecerse el crecimiento bacteriano una vez que el antibiótico ha desaparecido del medio) estos estudios predicen como índice farmacocinético/farmacodinámico (FC/FD) que mejor se correlaciona con la eficacia clínica de los antibióticos betalactámicos el tiempo durante el cual la concentración de antibiótico libre en estado de equilibrio estacionario se mantiene por encima del valor de CMI (fT>CMI), preferiblemente cuando se mantiene a la concentración de máxima actividad bactericida, cuatro veces CMI [1,2,3,4].

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La prolongación del tiempo de infusión equivalente a todo (infusión continua) o parte del intervalo de dosificación (40-50%, perfusión extendida 3-4h) son las estrategias más efectivas, según los modelos de Montecarlo, para alcanzar el objetivo (fT>CMI). Para la consecución del mismo objetivo, estos modelos establecen para los distintos betalactámicos, diferentes tiempos de perfusión debido a sus diferencias en parámetros PK/PD; de manera que proponen T>CMI por encima del 40% del intervalo de dosificación en el caso de los carbapenems, 50% en penicilinas y 50-70% en cefalosporinas. Estos valores también pueden variar en función del microoganismo y de la situación de inmunocompetencia del paciente [1,3].

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Otro argumento a favor de la administración de antibióticos betalactámicos en perfusión extendida/continua frente a la administración intermitente son:

1.  La reducción de la probabilidad de aparición de microorganismos resistentes [3]. Estudios han demostrado que a partir de un valor determinado de concentración (concentración de prevención de mutaciones) se produce una disminución de crecimiento de poblaciones de microorganismos resistentes. Cuanto mayor es la ventana de selección (tiempo durante el cual la concentración de antibiótico se halla por encima de la CIM y por debajo de la CPM), relación CPM/CIM y semivida de eliminación del antibiótico, mayor es la probabilidad de aparición de resistencias. Se puede deducir que la perfusión continua o extendida supone beneficio frente a perfusión intermitente puesto que permite mantener concentraciones séricas estables por encima de la ventana de selección.
2. La demostración de mayor penetración/concentración en determinados focos de infección, por ejemplo a nivel pulmonar, subcutáneo e intraabdominal.
3. Además, supone una potencial ventaja en cuanto a seguridad: de hecho, efectos adversos como neurotoxicidad son más probables que ocurran a elevadas concentraciones de fármaco en sangre y ello tiene lugar con altas dosis en perfusión intermitente.

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Estabilidad de los betalactámicos

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La principal limitación de la administración de medicamentos en perfusión continua es su estabilidad físico-química y microbiológica a las temperaturas alcanzadas en la habitación de los pacientes [5].

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A lo largo de los últimos años, la necesidad de nuevas estrategias posológicas, ha requerido de numerosos estudios donde se demostrara la estabilidad de los medicamentos en diferentes condiciones.

Antibiótico	Diluyente	Estabilidad a Temperatura ambiente 25ºC (horas)	Estabilidad a 37ºC (h)
Amoxicilina	SSF	8
Amoxicilina/clavulánico	API/SSF	4
Aztreonam	API/SSF	24-36
Bencilpenicilina	SSF	12-13
Cefepime[6; 7]	G5%	24	12
	API	20	12
Ceftazidima[6; 7]	G5%	24	8
	API/SSF	24
Cefuroxima	API	8-12
Doripenem[8]	SSF, API	24	12 (API)
	G5%	16
Imipenem/cilastatina	G5%	4
	SSF	10
Meropenem[6; 7]		3-5	2
Piperacilina/Tazobactam [6; 7]	G5%/SSF/API	≥ 72 h	24

SSF: Suero Salino 0,9%; G5%: Glucosa 5%; API: Agua para Inyecciones

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La administración de antibióticos en perfusión extendida/continua se debe decidir en función de la situación clínica del paciente ya que otros factores limitantes son estabilidad en bombas de infusión en caso de paciente ambulatorio, movilidad del paciente, viabilidad de accesos venosos, compatibilidad con medicación concomitante.

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¿La administración de antibióticos betalactámicos en perfusión extendida/continua se traduce en beneficio clínico?

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A pesar de que la administración de betalactámico en perfusión continua/extendida se ha asociado a un aumento de la probabilidad de alcanzar los objetivos PK/PD que se asocian con aumento de curación en modelos animales (Probability of target attainment -PTA-), su eficacia clínica aún es controvertida. Son muchos los estudios que han sido conducidos con el fin de comparar los beneficios clínicos de la perfusión extendida/continua de los betalactámicos frente a infusión intermitente. Sin embargo, los resultados obtenidos fueron inconsistentes sin poder concluir una ventaja en la eficacia clínica.

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Uno de los principales estudios publicados hasta la fecha (Tamma et al), que es una revisión y meta-análisis de 14 ensayos clínicos aleatorizados concluye. [8]

• No se demostró asociación de administración en perfusión continua de betalactámicos con descenso de la mortalidad de forma global (n= 982; RR 0.92; 95% CI: 0.61-1.37) ni con mejora de curación clínica (n = 1380; RR 1.00 95% CI: 0.94-1.06).
• No se encontraron diferencias entre las diferentes subclases de betalactámicos.
• Se observó una reducción significativa de mortalidad a los 14 días así como menor estancia hospitalaria en un grupo de pacientes sépticos infectados por Pseudomonas aeruginosa a los que se administró piperacilina-tazobactam en perfusión extendida en un estudio retrospectivo.
• Asimismo, otro estudio retrospectivo en una cohorte de pacientes con neumonía asociada a ventilación mecánica causada por bacterias Gram negativas con CIM ≥ 8 μg/ml demostró una mejora en curación clínica cuando se compararó la administración continua frente a administración intermitente.

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En el año 2013 el grupo Cochrane realizó una revisión incluyendo 29 artículos con más de 1600 participantes [1]. En este trabajo tampoco se encontraron diferencias significativas en mortalidad (n = 1241, risk ratio (RR) 0.89, 95% intervalo de confianza (CI) 0.67 a 1.20, P = 0.45), recurrencia de la infección (n = 398, RR 1.22, 95% CI 0.35 a 4.19, P = 0.76), curación clínica (n = 975, RR 1.00, 95% CI 0.93 a 1.08, P = 0.98) ni infección post-terapia (n = 813, RR 1.08, 95% CI 0.60 a 1.94, P = 0.79).

 

De estas revisiones sistemáticas/metanaálisis NO se puede puede concluir que la administración continua/extendida aporte un beneficio clínico para TODOS los pacientes. Como TAMPOCO se puede concluir que NINGÚN paciente se beneficie de este tipo de administración dado que:

• La calidad metodológica de los estudios era en general, deficiente: pequeños tamaños muestrales, sistema de aleatorización, deficiente o ausente enmascaramiento, heterogeneidad de variables resultado, etc
•  La población incluida en dichos estudios era heterogénea, mezclándose pacientes en los que la utilidad de este tipo de administración era a priori potencialmente beneficiosa (a) paciente crítico con alteraciones farmacocinéticas como modificación del volumen de distribución e hiperfiltración glomerular y b) pacientes con infecciones por patógenos multirresistentes) con otros pacientes en los que probablemente el efecto beneficioso no fuera esperable.

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Recientemente, Teo et al. han publicado un importante metanálisis que conduce una revisión actualizada de los estudios conducidos hasta el momento. Esta revisión es la primera que demuestra beneficios clínicos potenciales de la perfusión extendida/continua de antibióticos betalactámicos.[4]

• Se demuestra una reducción significativa de mortalidad (RR= 0,66 95% intervalo confianza (CI) 0,53-0,83) y un incremento de curación clínica (RR= 1,12 95% intervalo de confianza (CI) 1,03-1,21).
• La estratificación por diseño de estudio mostró que el beneficio clínico observado tanto en mortalidad como en curación clínica era estadísticamente significativo únicamente en estudios observacionales retrospectivos (menor grado de evidencia). Precisamente, la incorporación de estudios observacionales retrospectivos además de ensayos clínicos es la principal diferencia con los artículos y revisiones anteriores donde no se encontraba asociación entre beneficio clínico y perfusión continua.

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¿Qué pacientes se benefician más?

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A modo de resumen, los beneficios clínicos de la percusión continua/extendida son más probables en:

1. Pacientes críticos cuya situación fisiopatológica conduce a alteraciones farmacocinéticas tales como: a) aumento de volumen de distribución y del aclaramiento plasmático que debido al carácter hidrófilo y la corta semivida de los betalactámicos supone una disminución de sus concentraciones que puede llevar al fracaso terapéutico.
2. Pacientes con infecciones por bacterias multirresistentes con CIM elevadas (especialmente gramnegativos como enterobacterias productoras de carbapenemasas, y Acinetobacter y Pseudomonas aeruginosa multiresistentes), patógenos en los que  la perfusión extendida/continua de antibiótico es necesaria para alcanzar objetivos terapéuticos PK/PD.

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¿Cómo dosificar los b-lactámicos en perfusión continua/extendida?

Antibiotico	Dosis diaria*	Estabiliad máxima§ (horas)	Tipo de infusión	Instrucciones y Ajuste de dosis según función renal
Cefepime‡	6g	12h	Continua	Bolo inicial de 2g (30 minutos) Seguida de administración continua de 6g/24h Ajuste según función renal: – CrCl >60 mL/min: 2 g IV cada 8h (infundidos en 8 horas) – CrCl 30-60 mL/min: 2 g IV cada 12h (infundidos en 12 horas) – CrCl <30 mL/min o HD/HFVVC: Utilizar administración intermitente con ajuste de dosis‡
			Extendida [11]	Bolo inicial de 2g (30 minutos) Perfusión extendida: 2g a pasar en 3 horas Ajuste según función renal: – CrCl >120 ml/min: 2g iv cada 6 horas (a pasar en 3 horas) – CrCl 60-120 ml/min: 2g cada 8h (a pasar en 3 horas) – CrCl 30-60 mL/min: 2g cada 12h (a pasar en 3 horas) – Cl creatinina < 30 mL/min: 2g iv cada 24h (a pasar en 3 horas)‡
Antibiotico	Dosis diaria*	Estabiliad máxima§ (horas)	Tipo de infusión	Instrucciones y Ajuste de dosis según función renal
Ceftazidima	6g	8h	Continua	Bolo inicial de 2g (30 minutos) Seguida de administración continua 6g/24h: Ajuste según función renal: – CrCl >50 mL/min: 2 g IV cada 8h (infundidos en 8h) – CrCl 30-50 mL/min: 2 g IV cada 12h (infundidos en 12 h) – CrCl <30 mL/min o HD/HFVVC: Utilizar administración intermitente con ajuste de dosis
Antibiotico	Dosis diaria*	Estabiliad máxima§ (horas)	Tipo de infusión	Instrucciones y Ajuste de dosis según función renal
Piperacilina/ Tazobactam	18g	24h	Continua	Bolo inicial de 4g (30 minutos) Seguida de perfusión extendida: 3g a pasar en 4 horas Ajuste según función renal: – CrCl >40 ml/min: 3g iv cada 4h (a pasar en 4 h) – CrCl 20-40 ml/min: 3g cada 6h (a pasar en 4 h) – CrCl <20 mL/min o HD/HFVVC: Utilizar administración intermitente con ajuste de dosis
	16g		Extendida	Bolo inicial de 4g (30 minutos) Seguida de perfusión extendida: 4g a pasar en 4 horas Ajuste según función renal: – CrCl >40 ml/min: 4g iv cada 6 h (a pasar en 4h) – CrCl 20-40 ml/min: 3g cada 6h (a pasar en 4h) – CrCl <20 mL/min o HD/HFVVC: Utilizar administración intermitente con ajuste de dosis
Antibiotico	Dosis diaria*	Estabiliad máxima§ (horas)	Tipo de infusión	Instrucciones y Ajuste de dosis según función renal
Meropenem	6g	4h	Extendida	Bolo inicial de 2g (30 minutos) Perfusión extendida: 2g a pasar en 3 horas Ajuste según función renal: – CrCl≥51 ml/min: 2g cada 8h (a pasar en 3h) – CrCl 26-50 mL/min: 1g cada 8h (a pasar en 3 horas) – Cl creatinina < 26 mL/min o HD/HFVVC: Utilizar administración intermitente con ajuste de dosis

Tabla tomada del PROA del hospital Johns Hopkins, Balimore, EE.UU. * Se refiere a dosis diaria en pacientes con función renal normal. § Tiempo en horas que la preparación de antibiótico se mantiene estable a temperatura ambiente (25ºC). ‡ Precaución con uso de cefepime en pacientes con insuficiencia renal significativa (toxicidad SNC).

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Referencias

[1] Shiu, E. Wang, A.M. Tejani and M. Wasdell. Continuous versus intermittent infusions of antibiotics for the treatment of severe acute infections (Review) Cochrane Database Syst Rev. PDF

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[2] Shawn.H. MacVane, J.L. Kuti and D.P. Nicolau. Prolonging β-lactam infusion: A review of the rationale and evidence, and guidance for implementation. International Journal of Antimicrobial Agents. 2014; 43:105-113.

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[3] E. López, D. Soy, M.A. Teresa Miana, C. Codina and J. Ribas. Algunas reflexiones acerca de la administración de antibióticos betalctámicos en infusión continua. Enfermedades infecciosas y microbiologia clinica.(2006);24(7): 445-52.

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[4]  Teo J, Liew Y, Lee W, Kwa AL-H. Prolonged infusion versus intermittent boluses of β-lactam antibiotics for treatment of acute infections: a meta-analysis. Int J Antimicrob Agents. 2014 May;43(5):403–11.

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[5] Mouton J.W, Vinks A.A. Continuous infusion of beta-lactams. Curr Opin Crit Care. 2007 Oct;13(5):598-606.

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[6] C.H. Baririan N, Viaene E, Servais H, Tulkens PM., J. Stability and compatibility study of cefepime in comparison with ceftazidime for potential administration by continuous infusion under conditions pertinent to ambulatory treatment of cystic fibrosis patients and to administration in intensive care units. J Antimicrob Chemother. 2003; 51 (3): 651-658. PDF

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[7] C.H. Viaene E, Servais H, Mingeot-Leclercq MP, Tulkens PM. Comparative Stability Studies of Antipseudomonal β-Lactams for Potential Administration through Portable Elastomeric Pumps (Home Therapy for Cystic Fibrosis Patients) and Motor-Operated Syringes (Intensive Care Units) Antimicrob Agents Chemother, (2002)46 (8): 2327-2332. PDF

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[8] W.A. Prescott Jr, A.E. Gentile, J.L. Nagel and R.S. Pettit. Continuous-Infusion Antipseudomonal Beta-Lactam Therapy in Patients With Cystic Fibrosis. Pharmacy and Therapeutics, Nov 2011; 36(11): 723-726, 735-739, 763. PDF

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[9] P.D. Tamma, N. Putcha, Y.D. Suh, K.J. Van Arendonk and M.L. Rinke. Does prolonged β-lactam infusions improve clinical outcomes compared to intermittent infusions? A meta-analysis and systematic review of randomized, controlled trials. BMC infectious diseases 2011, 11:181. PDF

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[10] H. Acosta García, M. Victoria Gil-Navarro, J. Cotrina Luque, J.M. Cisneros Herreros, J.A. Lepe Jiménez y J. Bautista Paloma. Piperacilina-tazobactam en perfusión continua o expandida frente a perfusión intermitente. Farm. Hosp. 2012; 36 (5): 424-429

 

[11] Zasowski E, Bland CM, Tam VH, Lodise TP. Identification of optimal renal dosage adjustments for high-dose extended-infusion cefepime dosing regimens in hospitalized patients. J Antimicrob Chemother. 2014 Nov 6.

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