Respuesta: ¿es la cefazolina una alternativa igual de eficaz que la cloxacilina para el tratamiento de infecciones graves por S. aureus sensibles a meticilina?

La cefazolina a altas dosis es un tratamiento de primera línea en infecciones graves por SASM y ofrece como ventaja sobre la cloxacilina una vida media más larga lo que facilita las pautas de administración, fundamentalmente por la necesidad de tratamiento parenteral prolongado en estos pacientes.

Entonces…¿por qué puede plantear dudas utilizar cefazolina en este paciente si es un β-lactámico antiestaafilocócico que se puede administrar una sóla vez al día en pacientes en hemodiálisis?

La razón es que el uso de cefazolina se han descrito  fracasos terapéuticos en algunos pacientes con endocarditis por cepas de S. aureus sensibles a meticilina que se han relacionado con producción elevada de β-lactamasa (bla), fundamentalmente de tipo A. La producción de este tipo de β-lactamasa puede condicionar la elevación de la concentración mínima inhibitoria (CMI) para cefazolina para alto inoculo bacteriano (~5 x 10⁷ UFC/ml), como es el caso de los abscesos, artritis, neumonías y endocarditis, en lo que se conoce como efecto inóculo.

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¿Cómo afecta la presencia de las distintas β-lactamasas al resultado clínico de los pacientes con infecciones por SASM tratados con cefazolina? 

Si afecta ¿se puede identificar fácilmente que pacientes están en riesgo de un fracaso terapéutico con cefazolina?

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• Conclusiones

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Un trabajo importante para responder la pregunta planteada es el de Nannini E et al, del grupo de Vance Fowler: Clinical Isolates of Methicillin Susceptible Staphylococcus aureus: Frequency and Possible Cause of Cefazolin Treatment failure. Antimicrob Agents Chemother. 2009 vol. 53 (8) pp. 3437-3441.

En este trabajo se analiza la distribución de los diferentes tipos de β-lactamasas en aislamientos de muestras clínicas de infección por SASM y la posible relación entre la producción elevada de β-lactamasas y el fracaso terapéutico con cefazolina en 98 pacientes con infecciones por SASM. Podéis acceder a una revisión más detallada de este artículo aquí. Las principales conclusiones de este estudio son:

• La frecuencia observada de las distintas β-lactamasas no difiere entre los distintos tipos de muestras de origen del estafilococo, detectándose la bla de tipo A en un 26% de los casos.
• Sin embargo en las muestras de bacteriemias en pacientes con hemodiálisis,  la β-lactamasa tipo A es la más frecuente  (38%) por delante incluso de la tipo C.
• Se comprobó un efecto inóculo (aumento en la CMI para cefazolina paralelo al aumento del inoculo bacteriano) significativo en el 20% de todos los aislamientos de SASM
• Aunque, la magnitud del efecto inóculo fue mucho más marcada para bla tipo A, produciéndose elevaciones mucho más significativas de la CMI, este efecto apareció también con otras β-lactamasas, especialmente la tipo C. Por ello parece más importante la hiperproducción de β-lactamasas que el tipo de enzima en sí.
• En las 12 cepas de SASM aislados en hemocultivos de pacientes en hemodiálisis tratados con cefazolina, se observaron tres cepas productoras de bla tipo A, las 3 en pacientes en los que se había producido fracaso. Aunque no se observó diferencia estadísticamente significativa, es la posible expresión de la relación entre este fenómeno (efecto inóculo) y fracaso clínico.

Recientemente el grupo de Leivobici (Paul M, et al. Are all beta-lactams similarly effective in the treatment of methicillin-sensitive Staphylococcus aureus bacteraemia? Clin Microbiol Infect. 2011 Oct.;17(10):1581–1586. ) ha publicado un estudio observacional retrospectivo unicéntrico en el que se analizó el pronóstico (mortalidad a 30 y 90 días) de 541 pacientes con bacteriemia por SASM tratados con diferentes β-lactámicos. Se consideró tanto el tratamiento empírico inicial (0-2 días) como el tratamiento dirigido (5-7 días) y se tuvieron en cuenta otros posibles factores de confusión (origen de la bacteriemia, gravedad inicial, comorbilidad, etc).

• Respecto al tratamiento empírico inicial, en aquellos que habían recibido tratamiento con cloxacilina o cefazolina (se incluyeron ambos fármacos en un mismo grupo de análisis), se observó menor mortalidad a los 30 días que en los que habían recibido cefuroxima, ceftriaxona o combinación de penicilina/inhibidor de β-lactamasa.
• Respecto a la pregunta cefazolina/oxacilina (tratamiento dirigido), no observaron diferencias significativas de mortalidad a 90 días entre aquellos pacientes que recibieron uno u otro  tratamiento dirigido (OR 0.91; IC95 0.47-1.77). Sin embargo, no compararon el efecto de usar uno u otro en el tratamiento empírico inicial.
• La principal limitación es que se trata de un estudio retrospectivo en el que probablemente sea imposible ajustar todos los factores de confusión implicados. Probablemente este diseño no permita responder bien esta pregunta.

También recientemente (2011) pero quizás de forma más específica, Lee y colaboradores, de Corea, aprovecharon un período de falta de suministro de su penicilina antiestafiolocócica (nafcilina) para evaluar si la utilización de cefazolina se asociaba a un peor pronóstico en pacientes con bacteriemia por S. aureus. Para responder a esta pregunta diseñaron un estudio de casos y controles que minimiza la posibilidad de sesgos por utilización diferencial de ambos fármacos al considerar el período de falta de suministro (Lee S et al. Is cefazolin inferior to nafcillin for treatment of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia? Antimicrob Agents Chemother. 2011 Nov.;55(11):5122–5126.). Se compararon los resultados clínicos de 84 pacientes con bacteriemia por SASM tratados con nafcilina y 49 pacientes tratados con cefazolina (estos últimos durante el período en el que nafcilina no estuvo disponible). Se consideró fracaso terapéutico a: 1) cambio de tratamiento por el clínico ante sospecha de fracaso 2) Reurrencia de la bacteriemia y 3) Mortalidad asociada a la bacteriemia por SASM. Se realizó análisis multivariante (regresión logística) y además se diseñó un modelo de riesgo fracaso terapéutico basado en los factores conocidos de mal pronóstico (inóculo de la fuente de infección, existencia de focos no tratados, etc) , apareándose los controles (nafcilina) de acuerdo la puntuación o score de los casos (cefazolina) en ese modelo (propensity-score-matched analysis).  Los resultados fueron:

• La frecuencia de endocarditis (2,4% vs 15.5%; p=0.03) y de neumonía (2.4% vs 27.4%; p>0.01) fue mayor entre los pacientes tratados con nafcilina
• La tasa de fracaso terapéutico  (global) a las 4 semanas fue del 12.8% y del 15.8% a las 12 semanas
• El análisis multivariante observó una mayor probabilidad de fracaso en endocarditis (OR ajustado 8.6; IC95 2-36.8; p<0.01) y neumonía (OR ajustado 6.0; IC95 1.5-23.7; p=0.02), sin encontrar asociación con el uso de cefazolina (OR ajustado 1.2; IC95 0.3-4.5; p=0.76) si se ajustaba por la presencia de endocarditis y neumonía.
• El análisis basado en el propensity score no mostró tampoco diferencia en la probabilidad de fracaso con cefazolina o nafcilina (15% vs 15%)
• La cefazolina se interrumpió menos frecuentemente (0%) que la nafcilina (17%) como consecuencia de efectos adversos
• Estos resultados están en la misma línea que este otro estudio observacional de similar diseño (Schweizer ML et al. Comparative effectiveness of nafcillin or cefazolin versus vancomycin in methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. BMC Infect Dis. 2011;11:279)

Conclusiones

1. La presencia de efecto inóculo (in vitro) es esperable en aproximadamente un 20% de las cepas de SASM
2. Los estudios de sensibilidad aplicados en la rutina asistencial del laboratorio no permiten identificar fácilmente  la presencia del efecto inóculo
3. Varios estudios observacionales retrospectivos no han encontrado una mayor probabilidad de fracaso clínico con el uso de cefazolina. Sin embargo sigue siendo  plausible que el efecto inóculo pueda influir en la respuesta al tratamiento y esta relación no es en absoluto descartable.
4. En este contexto, parece razonable, si es posible, NO emplear cefazolina en fases iniciales del tratamiento de infecciones por SASM con alto inóculo/profundas, fundamentalmente neumonía, artritis sépticas, endocarditis, osteomielitis. Las guías clínicas de endocarditis de la AHA/IDSA del 2005 apoyan estas resevas
5. En fases NO iniciales del tratamiento, el impacto de este fenómeno si es relevante clínicamente, seguramente sea menor, por lo que cuando el inóculo ha disminuido significativamente y si del cambio se deriva algún beneficio para el paciente (manejo ambulatorio, por ejemplo) la utilización de cefazolina es planteable.

Autor: Dr. Luis Escosa García	Coordina: Dr. José Ramón Paño
Residente en Pediatría e Infectología Pediátrica	Unidad de Enf Inf y Micro Clin. Medicina Interna.
Hospital Universitario La Paz, Madrid	Hospital Universitario La Paz, Madrid