Inoculum Effect with Cefazolin among Clinical Isolates of Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus: Frequency and Possible Cause of Cefazolin Treatment Failure

Nannini EC  et al. Inoculum effect with cefazolin among clinical isolates of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus: frequency and possible cause of cefazolin treatment failure. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Aug.;53(8):3437–3441.

En este artículo se analiza la distribución de los diferentes tipos de β-lactamasas en aislamientos de muestras clínicas de infección por SASM y la posible relación entre la producción elevada de β-lactamasas y el fracaso terapéutico con cefazolina.

Se analizaron 98 aislamientos de infecciones por SASM. La mayoría (86) se seleccionaron aleatoriamente de un banco de cepas nutridas de varios ensayos clínicos (piel y partes blandas, neumonía) y de la cohorte ICE, de carácter “multinacional”. Las 12 restantes se obtuvieron a partir de un estudio prospectivo de bacteriemias SASM en pacientes en Hemodiálisis.

En cuanto al origen de las cepas había 29 casos de endocarditis, 29 de neumonía nosocomial, 28 casos de infecciones complicadas de piel y partes blandas además de los 12 casos de bacteriemia en pacientes en hemodiálisis.

Los autores determinaron la presencia o no de β-lactamasas y el tipo concreto de las mismas en cada aislamiento mediante la realización de amplificación genómica con reacción en cadena de la polimerasa de regiones concretas del gen blaZ.

• Tras analizar todas las muestras de SASM, tan solo en un 13% no se evidenció β-lactamasa. En el resto de las muestras (87%) sí había codificación de β-lactamasa.
• En un 26% de muestras había codificación para β-lactamasa tipo A, un 15% para tipo B, un 46% para tipo C, y ninguna para tipo D.
• Resulta llamativo en el estudio cómo esta tendencia en la distribución se mantiene constante para los distintos tipos de muestras clínicas (endocarditis, neumonía nosocomial e infecciones de piel y partes blandas) y sin embargo, difiere en las muestras de bacteriemias en pacientes con hemodiálisis, donde la β-lactamasa tipo A es la más frecuente por delante de la de tipo C.

Conociendo la distribución de β-lactamasas en la muestra, los autores analizaron el comportamiento de la CMI para cefazolina para inoculo estándar (~5 x 10⁵ UFC/ml) y para alto inoculo (~5 x 10⁷ UFC/ml).

• Como resulta esperable, el 13% de muestras β-lactamasa negativas no experimentaron cambios en la CMI para cefazolina al pasar de inoculo estándar a alto inoculo.
• Sin embargo, los autores observaron que en los aislamientos β-lactamasa positivos, sí se produce este cambio de CMI para cefazolina, resultando especialmente acusado el aumento en la CMI para cefazolina paralelo al aumento del inoculo bacteriano en el caso de los aislamientos con β-lactamasa de tipo A.

Tras poner en evidencia este hecho, los autores profundizaron en el análisis de su muestra clínica. De las 98 muestras de SASM, el 19% alcanzaron una cifra de CMI para cefazolina considerada como resistente (CMI ≥ 16 μg/ml) en situación de alto inoculo bacteriano.

• Analizando por separado este 19% de muestras, los autores observaron que el 9% corresponden a aislamientos con β-lactamasa tipo A, y el 10% con β-lactamasa tipo C.
• Sin embargo, analizando ambos grupos por separado, se encuentran CMI para cefazolina mucho más elevadas para el grupo de muestras con β-lactamasa tipo A respecto a las del tipo C.

Los autores concluyen que esta elevación significativa en la CMI para cefazolina que se produce en una quinta parte de sus muestras podría ser un factor muy significativo a tener en cuenta en infecciones graves por SASM y podría condicionar fracasos terapéuticos con el uso de cefazolina en infecciones de alto inoculo bacteriano (endocarditis, osteomielitis, artritis séptica, neumonía o abscesos cuantiosos no drenados). No obstante, los autores remarcan el siguiente hecho: tan solo 9 de entre las 25 muestras β-lactamasa tipo A positivas y 10 de las 45 muestras β-lactamasa tipo C positivas presentaron el ya comentado efecto de alto inoculo para la CMI de cefazolina. Esto sugiere en opinión de los autores, que no solo el tipo de β-lactamasa va a condicionar el fenómeno, sino también la cantidad de producción de esta β-lactamasa, íntimamente relacionada con la cuantía de la elevación de la CMI de cefazolina para alto inoculo bacteriano según la opinión de los autores.

Por último, y de gran interés para nuestro caso clínico concreto, los autores realizaron un estudio aparte con las muestras obtenidas en pacientes en hemodiálisis con bacteriemia por SASM. Se obtuvieron 24 muestras (12 habían recibido tratamiento con cefazolina, 12 con vancomicina; en ambos grupos el 50% de los casos presentaron fracaso terapéutico al antimicrobiano). Las 12 muestras que recibieron tratamiento con cefazolina no fueron incluidas en la muestra definitiva de 98 pacientes comentada anteriormente. Los resultados de esta muestra de pacientes resultan interesantes.

• Como hemos reseñado anteriormente, la presencia de β-lactamasa de tipo A fue más frecuente en este subgrupo de pacientes en hemodiálisis respecto al resto de muestras clínicas en este estudio.
• Los autores encontraron 6/24 muestras (29% de muestras de bacteriemia por SASM) que presentaban efecto de alto inoculo para cefazolina (con CMI 16-32 μg/ml).
• Al analizar estas muestras observaron que la mayor parte se correspondían a productoras de β-lactamasa de tipo A, las cuales presentaban CMI 32 μg/ml para cefazolina. Resulta revelador el hecho de que 3 de estas muestras pertenecían al grupo en que el tratamiento con cefazolina había fracasado, mientras que ninguna de estas muestras se encontró en el grupo de pacientes en que la cefazolina sí condujo a la curación de la infección. Esta observación, a pesar de su interés, no resultó estadísticamente significativa.

Como conclusión  de este artículo:

• En aquellos pacientes con una infección grave por SASM, hasta el 20% podrían presentar CMI ≥ 16 μg/ml para cefazolina a alto inoculo
• Este fenómeno no es predecible con los métodos convencionales
• Mientras no podamos identificar a estos pacientes parece razonable utilizar cloxacilina en el tratamiento de infecciones de alto inóculo, sobre todo si el foco no ha podido ser subsidiario de abordaje quirúrgico
• Teóricamente la la realización  junto al antibiograma para inoculo bacteriano estándar, el habitualmente realizado en los laboratorios de microbiología (~5 x 10⁵ UFC/ml), antibiograma para alto inoculo (~5 x 10⁷ UFC/ml) se podrían identificar pacientes con un teórico mayor riesgo de fracaso con cefazolina.
• No obstante se necesitan más estudios que analicen estas cuestiones con mayor profundidad.