¿Debemos pautar suplementos de ácido folínico en tratamientos con TMP/SMX?


Por Marta Loredo (Médico Residente de Reumatología. Hospital Clínico Universitario. Zaragoza)

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Inseparables como agapornis

Los inseparables trimetroprim (izquierda) y sulfametoxazol (derecha)

Esta es una pregunta recurrente a la que nos enfrentamos cuando prescribimos trimetoprim/sulfametoxazol (TMP/SMX), también conocido como cotrimoxazol, que resulta de la asociación de dos antimicrobianos, trimetoprim y sulfametoxazol, en una proporción fija de 1:5. Con TMP/SMX disponemos de amplia experiencia de uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones por S. aureus (incluídos la mayoría de SARM), Listeria, Stenotrophomonas, Nocardia, Pneumocystis jiroveci y Toxoplasma, entre otros. Su biodisponibilidad es elevada y su coste es reducido.

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Sin embargo, se trata de un fármaco que se asocia a la aparición de diversos efectos adversos que conviene conocer (os recomendamos esta estupenda revisión canadiense sobre el perfil de toxicidad de TMP/SMX). Los efectos adversos de TMP/SMX están contenidos en el acrónimo NOT RISKY?

  • Neurologic
  • Oxigen transportation and blood dyscrasia
  • Toxic epidermal necrolysis (and other hypersensitivity reactions)

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  • Reproductive toxicity
  • Interactions (sulfonylureas, repaglinide, warfarin y methotrexate)
  • Sugar (hypoglycemia)
  • Kaliemia (and other kidney effects)
  • Y (Why not consider an alternate antimicrobial?)

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Las discrasias sanguíneas, habitualmente en forma de citopenias son un efecto adverso típico de TMP/SMX y pueden ocurrir por diferentes mecanismos (déficit de folato, reacciones de hipersensibilidad, púrpura trombocitopénica inmune).

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Relación entre TMP/SMX y las alteraciones hematológicas por déficit de folato

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El mecanismo de acción de TMP/SMX consiste en la inhibición de enzimas que intervienen secuencialmente en la síntesis del ácido fólico bacteriano:

  • El sulfametoxazol es estructuralmente parecido al ácido p-aminobutírico e inhibe la formación de dihidrofolato al competir con el PABA.
  • Por su parte, el trimetoprim se une a la enzima dihidrofolato reductasa, lo que impide la formación del ácido tetrahidrofólico (THF) a partir del dihidrofolato. El THF es la forma activa del ácido fólico, sin el cual la bacteria no puede sintetizar timidina, lo que conduce a una interferencia en la síntesis de los ácidos nucleicos y de las proteínas.
Vía metabólica del THF

Vía metabólica de la síntesis de ácido tetrahidrofólico (THF) el metabolismo activo del ácido fólico (Wikipedia)

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Aunque rara vez TMP/SMX condiciona per se un déficit de ácido fólico, las citopenias y eventualmente megaloblastosis por este mecanismo pueden ocurrir en pacientes que reciben dosis elevadas del fármaco de forma prolongada, siendo más frecuentes en pacientes con riesgo de déficit de folatos por otros motivos (desnutrición, alcoholismo…) y expuestos a grandes dosis del fármaco.

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La administración de ácido folínico podría contribuir a disminuir la frecuencia de este afecto adverso tal y como defienden varios estudios que abogan por la profilaxis con acido folínico de forma sistemática en aquellos pacientes que van a recibir tratamiento con este fármaco (ver aquí y aquí). No obstante, en posteriores estudios la administración de ácido folínico se ha asociado a una disminución de eficacia/profilaxis de neumonía por Pneumocystis jiroveci, principalmente en pacientes VIH o con enfermedades hematológicas. Es el caso del estudio aleatorizado de Safrin et al en 1994 (ver aquí) se observó que la administración conjunta de TMP/SMX y ácido folínico reducía la incidencia de neutropenia, pero tambien, en aquellos pacientes que recibían tratamiento concomitante, se producía una mayor incidencia de fracaso terapéutico y mortalidad. En 2002, Razavi et al (ver aquí) publicaron un artículo en el que se observó la potencial pérdida de efecto antimicrobiano del cotrimoxazol al realizar administración conjunta con leucovorina (folato reducido) en la profilaxis de neumonía por Pneumocystis.

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Conclusiones

  • El uso sistemático de acido folínico en tratamientos con cotrimoxazol no estaría indicado según la bibliografía, debiendo de ser reservado para pacientes seleccionados con alto riesgo de déficit de folatos (desnutridos, alcohólicos), en citopenias manifiestas, o tratamientos a altas dosis del fármaco, valorando siempre la relación entre el riesgo (potencial disminución de eficacia) y el beneficio a obtener (prevención/reversión de citopenias por déficit de ácido fólico).

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2 Responses to ¿Debemos pautar suplementos de ácido folínico en tratamientos con TMP/SMX?

  1. Juancho says:

    En mi experiencia con TMP/SXT tanto en profilaxis en VIH como en tratamiento solo me he enfrentado a la T de la toxicidad cutánea, alguna muy grave y la K. No creo que ninguna de ellas se hubiera evitado con suplementos de fólico. El cotri ha sido y es una de las pocas armas de la vieja guardia que nos quedan no sólo para el SARM sino para muchos procesos de ITU Comunitaria. El artículo de revisión está genial pero los autores canadienses ya avisan de que las evidencias más numerosas provienen de casos sueltos. Sobre los efectos en las embarazadas no tengo experiencia pero en general creo que es un fármaco no denostado aunque sí a vigilar sobre todo en tratamientos largos.

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